盘点 | MSK的泛癌种液体活检获州政府批准，液体活检加速落地临床

关键词/液体活检 MSK  

北京时间2019年6月22日，纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）宣布旗下癌症液体活检方法MSK-ACCESS获得纽约州批准，用于检测体液样本的cfDNA的基因突变，有效补充了MSK-IMPACT方法。本文对其及同类产品、国内液体活检企业及发展略做梳理。欢迎留言探讨。

* 基因慧欢迎行业分析投稿；融资信息免费首发。

图1：MSKCC（来源：MSKCC官网）

划重点如下（文章较长，阅读时间~15分钟）

1. MSK-ACCESS是MSK-IMPACT的有效补充

2. MSK-IMPACT, F1CDx和Guardant360概览

3. 国内17家癌症多基因检测及液体活检相关企业

4. 肿瘤液体活检成熟落地临床还有多远？

  一    MSK-ACCESS：对MSK-IMPACT的有效补充

该检测方法全称为“cfDNA的体细胞突变分析”（Analysis of Circulating cfDNA to Evaluate Somatic Status ），简称MSK-ACCESS。

GSK尚未公布详细产品资料。以下是相关要点：

MSK-ACCESS：泛癌种综合液体活检

1. 适用场景：对于肿瘤组织难以获得或者组织活检难以实施的患者，或者因为肿瘤细胞太少而MSK-IMPACT无效时（这主要发生在在晚期转移性癌症的人身上）。

2. 样本：血液和其他体液（例如唾液、精液）样本，提取cfDNA。

3. 分析：基于体液cfDNA，对从MSK-IMPACT中挑选出的129种癌症相关基因进行测序。

4. 特点：

1）相对于ctDNA(circulatting tumor DNA，循环肿瘤DNA)是从肿瘤细胞脱落的DNA片段进入外周血，cfDNA（cell free DNA，细胞游离DNA）是血液中游离的DNA，范围更广，也包括从死亡的肿瘤细胞脱落的循环DNA。通过cfDNA检测肿瘤要求深度更深，灵敏度更高[4]。

2）目前MSK-ACCESS已通过临床验证并应用于分子诊断。

3）MSK分子诊断服务主管Marc Ladanyi表示，MSK-ACCESS液体活检将补充MSK-IMPACT肿瘤基因组分析方法，帮助患者接受最具针对性的靶向疗法。

  二    回顾MSK-IMPACT、FoundationOne CDx、Guardant360等肿瘤多基因检测及液体活检方法

谈到液体活检，我们先来谈谈肿瘤基因检测的两大代表机构，MSK和Foundation Medicine。他们实至名归地开创了泛癌种多基因检测，但均基于组织样本检测，并且从与药厂的伴随诊断与转化研究合作出发，逐步拓展到临床市场。而Guardant Health则起步于液体活检，主要致力于临床市场的开发与真实世界的样本积累，在招股书中提到的液体活检应用场景，从晚期肿瘤伴随诊断（Guardant360）、到术后患者的复发预测（LUNAR-1）、再到肿瘤高发人群的早诊早筛（LUNAR-2），技术和市场潜在容量层层递进（参考基因慧相关文章分析及采访：液体活检企业Guardant上市首日暴涨69%）

先来谈一谈MSK-IMPACT。

北京时间2017年11月16日，FDA宣布批准MSK的肿瘤多癌种多基因检测平台MSK-IMPACT™。开创了泛癌种多基因检测从概念阶段到临床实践阶段、也预示开启IVD和LDT创新审批之路。

MSK-IMPACT：泛癌种组织样本基因检测

1. 起源：MSK-IMPACT自2014年1月起被MSK用于制定晚期癌症患者的治疗方案。检测范围从2014年的341个基因扩展到2017年的468个基因。在2017年初在《Nature Medicine》杂志上发表10336例MSK-IMPACT肿瘤患者测序研究。

2.用途：相对于2016年FDA批准 FoundationFocus™ CDxBRCA相比有着本质突破，后者检测BRCA基因筛选出对新药Rubraca适配的卵巢癌患者。而MSK-IMPACT覆盖468个基因相关的多个癌种。

3. 分析方法：针对肿瘤患者的FFPE（福尔马林固定的石蜡包埋肿瘤组织）样本和正常对照样本，基于Illumina HiSeq™ 2500 二代测序仪平台，从468个基因的6284个外显子中检测体细胞突变（SNV）、小片段插入缺失（Indel）和微卫星突变等。433个样本中，96.5%的样本测序≥200X，432个样本被成功检测出。

4. 特色：

1）生物信息：重点是对于检测到的基因突变的过滤和注释；

2）数据共享：通过MSK-IMPACT检测收集的数据，都将通过MSK开发的数据库cBioPortal（共享网址：http://cbioportal.org/msk-impact）提供给科学同仁（患者的身份等识别信息被删除，但包括基本的临床数据），也将通过八个前沿癌症中心参与的 AACR主导的GENIE项目共享。

更多详情及专家点评，请参考文末推荐的基因慧相关文章。

再来看一看FoundationOne CDx。

紧接着15天后，也就是北京时间2017年12月1日，由Foundation Medicine（FMI）开发的FoundationOne CDx（F1CDx）被FDA和CMS（美国医疗保险和医疗补助服务中心）同时批准。据称，这是批准的首个突破性的多癌种伴随诊断（CDx）基因检测平台。

FoundationOne CDx（F1CDx）：泛癌种组织样本伴随诊断基因检测

1）324个基因遗传突变和两个基因组特征相关实体瘤。

2）通过比较F1CDx和之前FDA批准的伴随诊断测试，准确率达到94.6％。

3）提取FFPE肿瘤组织的DNA，构建全基因组文库，采用Illumina HiSeq 4000平台进行测序。对324个测序基因数据进行分析，旨在发现碱基置换、插入或缺失、拷贝数变异、基因重排、微卫星不稳定性（MSI）和肿瘤突变负荷（TMB）。

4）理论上覆盖到全部实体瘤（肉瘤除外），在五大癌种（非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌）、FDA批准的17个靶向药的伴随诊断、8个伴随诊断适应症中进行了临床验证。

图2：F1CDX对应的五种癌种生物标记物以及伴随诊断对应的药物（来源：公众号“裕策生物”）

5）FMI的合作策略，在本土主要和药厂（例如诺华）合作开发肿瘤CDx，和数据分析公司（例如Flatiron Health）合作为生命科学公司癌症治疗相关的分析工具产品；在Roche收购后加大进入中国，在2018年底通过迪安诊断合作F1CDx在中国上市。

最后聊一聊Guardant360。

上面提到，Guardant Health（NASDAQ:GH）不同于FMI和GSK，专注于液体活检。2017年5月，Guardant Health宣布旗下的Guardant360产品已获得纽约州的临床实验室评估项目（CLEP）批准，成为 CLEP批准的首个综合液体活检产品，在Guardant Health上市之际（详情），自2014年到2018年7月，Guardant360样本量已超过70,000份。

Guardant360：癌症液体活检

在我们查阅Guardant360产品时，鲜有中文媒体报道，Guardant Health官网及其简洁，可以看出极具产品设计理念。

1. 应用场景

1）在一线治疗之前，通过Guardant360液体活检指导治疗方法选择。

2）癌症治疗过程中（At Progression），通过基因组图谱帮助找到泛癌症治疗方法和临床试验。

2. 分析

1）多种实体瘤相关的73个相关基因（见下表）测序及生物信息分析。其中包括7项指南推荐的预测生物标记物（EGFR、ALK、ROS1、BRAF、RET、MET、ERBB2，即G7生物标记物和1种预后标记物（KRAS）。

2）配备相应App。整体周期是7个自然日。

图3：Guardant360液体活检产品的基因列表（来源：Guardant Health官网）

3. 结果

根据官网，一项323名非小细胞肺癌患者研究中[6]，发现44%的患者无法从组织样本中获取基因组信息（需要液体活检），接受液体（血浆）活检和测序分析的42名患者中，有36名（85.7％）通过建议的治疗方式实现了完全或部分的康复。

根据AACR的NILE的评估数据（摘要4460），来自北美28个中心。所有282名未经治疗的NSCLC患者样本均使用Guardant 360进行标准组织基因分型和cfDNA分析。结果显示：

1）液体活检可将G7检测频率提高48％；

2）对于具有经批准的治疗药物的四种生物标志物（EGFR、ALK、ROS1和BRAF）的液体活检测试结果与组织检测结果一致，100％阳性预测值；

3）周期相对组织检测显著缩短（9天 vs 15天）（编者注：此处周期比官网多2天）；

4）假阴性率较高。50％的ROS1重排无法检测到。

4. 仍处于研发投入（“烧钱”）阶段

1）Guardant Health的2018年财报[7]提到，已和阿斯利康（AZ）合作开发基于Guardant360的Tagrisso伴随诊断（还包括基于GuardantOMNI的Imfinzi伴随诊断）。

2）2018年收入91M美元，同比增长82%；其中精准肿瘤检测（主要是Guardant360和GuardantOMNI）占比87%，销售额为78M美元，同比增长86%。但增长原因主要是医保政策和GuardantOMNI销售增加（说明Guardant360销量并未增长或明显增长）。

3）同时由于整体产业处于研发阶段（2018年研发成本约为50M美元，同比增长100%），2018年度净利为-85M美元，同比增加4.42%。

4）药厂业务增长服务明显高于临床（65% vs 15%）。

在肿瘤液体活检领域，除了MSK，Foundation Medicine和Guardant Health，还包括明星公司Grail，早期作为Illumina的子公司，受到谷歌、腾讯、BMS等“巨头”公司总计16亿美金的投资。研发速度相对较慢，也引得2017年起从illumina逐渐剥离出来。历经3年，2019年5月，其多癌种早期检测产品才被FDA批准为突破性设备。

此外，2018年11月，MDxHealth宣布旗下针对前列腺癌的SelectMDx检测获得纽约州卫生部已批准[8]。其他公司还包括Freenome等，在基因慧后续发布的《肿瘤基因检测行业报告》中将做详述。

  三    国内泛癌种多基因检测及液体活检企业

肿瘤基因检测作为国内基因行业最热门的赛道（详见《2019年基因行业报告》），虽然有局部差异化，但大部分处于同质化激烈竞争阶段。

从审批角度，NMPA（以及前CFDA）仅批准了包括世和基因、燃石医学、诺禾致源等少数几家厂商的肿瘤NGS多基因检测试剂盒（对比），以及艾德生物的肿瘤PCR基因检测试剂盒。获批的试剂盒检测的基因个数较少，适应症基本集中在非小细胞肺癌。目前相关部门正在推动肿瘤基因大Panel的研发和审批，有望落地。

从产业角度，目前聚焦肿瘤基因检测（含液体活检）的企业层次不齐，包含着不少以营销和包装为噱头的跨界进入的机构，夸大服务质量。需要相应的监管，避免基因行业的“魏则西事件”发生。

以下列举国内主要的肿瘤基因检测企业（不完全统计，排名不分先后，更多企业欢迎留言补充）更多详情请参考基因慧即将发布的《肿瘤基因检测行业报告》

燃石医学

国内首个获得CFDA批准的肿瘤（主要针对NSCLC）NGS多基因检测试剂盒的厂商，总融资超过13亿元人民币（此赛道融资数目最大的企业）。创始人汉雨生拥有协和细胞生物学硕士、哥伦比亚大学MBA和北极光投资经理的三重背景。战略是从临床人群的肿瘤诊疗辅助到健康人群早筛，这点以下大部分企业与此类似。

世和基因

获得CFDA批准的肿瘤（主要针对NSCLC）NGS多基因检测试剂盒的厂商。2008年在加拿大创立而后2013年落地江苏南京，相比扎堆的北京和广东地区，具有地理资源优势，获得南京江北新区的重点支持和政府基金投资。

华大基因（SZ.300676）

正在加速推进研发肿瘤NGS基因检测试剂盒。优势是上下游的研发及生产成本（华大生命科学研究院及华大智造）的资源优势，享受当前政策红利同时也缺少自由市场竞争下的加速度。从2018年财报上，肿瘤产品营收仅占14%（相比生育健康54%），同比上升56%；同时与阿斯利康合作推动抗癌转移性乳腺癌靶向药物奥拉帕尼上市。基于合作的BRCA1/2基因突变检测试剂盒于2018 年7月通过NMPA的创新医疗器械特别审批申请。目前正加速进行Panel试剂盒报证。

诺禾致源

获得CFDA批准的肿瘤（主要针对NSCLC）NGS多基因检测试剂盒的厂商。早期专注于科技服务，融资较晚（2016年首轮），继而投入肿瘤赛道“后来居上”。目前整体公司在上市准备阶段，同时布局美国（加州）、英国（伦敦）等海外市场。市场环境下利润要求将构成压力（前文已提到肿瘤产业周期是研发“烧钱”阶段）。

吉因加

2016年完成2亿元A轮融资，华大基因领投。较早地提出cfDNA基线计划，在数据库方面发力较大。分别在北京、深圳、苏州设立营销、数据和研发等不同团队，和华大合作贴牌测序仪，同时基于IT优势研发肿瘤NGS全自动分析解读一体机。

海普洛斯

深圳市“孔雀人才”团队项目，相对于其他泛癌种基因检测企业，较早肺癌和肝癌等癌种的早筛。营销能力较强。同时近期也布局投入消费级基因检测。

基准医疗

着眼于临床癌症早诊。目前开展包括肺结节等癌种在内的大型临床试验。创始人范建兵教授科学出身，哥伦比亚大学人类遗传学博士、“国家千人”，曾任Illumina总监，家乡为江右古郡、王安石的故乡江西抚州。除了北极光、远毅资本等资本，也接受了药明康德和金域医学的投资。

优迅医学

产品设计和营销能力较强。在早期的主业生育健康领域，较早involve NIPT Plus产品；而在肿瘤精准医疗领域，拥有ctDNA 和 CTC 双平台。在资源上获得华大基因的战略入资。

思勤医疗

专注于肿瘤早筛。创始人的药厂+华大基因CSO+药明康德EVP的背景成为融资名片。接受松禾资本千万级天使投资。创立一年已推出癌症早筛产品。

鹍远基因

创始人高远教授和张鹍教授是基因界泰斗之一George Church教授的学生。在癌症方面差异化研发甲基化相关产品。

臻和科技

引进了国外多种肿瘤检测产品，成为MammaPrint等产品在中国的独家样本检测方和经销商。较为不同的是，臻和科技的肿瘤专科门诊已落户无锡，“未来将通过MDT（临床多学科会诊）走向诊疗一体化”。

仁东医学

营销能力较强。来自原誉衡药业和华大基因高管组成的核心团队。专注头颈癌/泌尿系统肿瘤/肝胆肿瘤等癌种领域的免疫诊疗，2018年完成7500万人民币A轮融资，由药明康德旗下资本领投。

求臻医学

布局癌症大Panel，资源拓展能力较强。国家健康医疗大数据中心成员单位。

裕策生物

差异化肿瘤免疫、尤其是新抗原领域，未来与药厂合作可能性较大。获得IDG领投的B轮融资总计2亿人民币。

和瑞基因

贝瑞基因（SZ.000710)旗下子公司，投资公司君联资本参与运营。目前主要集中肝癌，2018年投入1亿元并联合国家肝癌科学中心发起前瞻性万人队列项目。

安可济

成立于硅谷，在上海、苏州设立了分公司和第三方临检中心，专注于ctDNA-NGS技术。

帝基生物

总部设立在美国加州，在南京、上海、杭州和天津设立了分公司和第三方临检中心。2018年收购首度基因。

……

（更多企业无法完全列举，更多企业细节，包括核心产品、差异化及市场竞争力等信息请参考《2019年肿瘤基因检测行业报告》，也欢迎企业积极与我们互互动交流及合作：微信 jiyinhui_1）

这里需要注意的，虽然肿瘤基因检测及液体活检领域在国内一直受到政府和资本的青睐，在顶级的国际肿瘤学大会，无论是今年的AACR 还是ASCO，来自于中国的声音，不管是工业界还是学术界，仍然仅以海报方式展示，口头报告几乎没有（部分在AACR展示的中国癌症研究成果请参考基因慧文章：全球最大的癌症研究年会AACR要点及中国声音）在学术成果和产业转化上，我们仍存在距离。

  四    肿瘤液体活检成熟落地临床还有多远？

肿瘤液体活检在产业如火如荼，在临床的应用处于一个科研探索时期，但正加速政策审批和流程落地。

从临床角度，实验室常用的ctDNA检测技术包括：扩增受阻突变体系(amplification refractorymutation system，ARMS)、新一代测序(next－generation sequencing，NGS)、数字PCR(digital PCR，dPCR)和核酸质谱检测等技术。其中ARMS和技术在政策审批方面起步较早，NGS因为通量优势正加速占据市场份额，dPCR和质谱技术在已知基因突变检测方面较有优势。

肿瘤液体活检在临床应用的领域，官方认可的包括：肿瘤早期辅助诊断、用药指导、靶向药物伴随诊断、实时疗效监测和耐药机制研究等。目前用药指导是第一大应用场景，预计在不久的将来，复发监测将是第二大的应用场景，政策批准在这方面会有倾斜，而且可能更倾向于大Panel。

液体活检在临床应用方面也存在很大局限和探索性的问题：

1）可选的癌种panel和认证厂商有限

2）急需建立公认的质量标准体系

3）包括支付、遗传咨询、以及价值链条整体的管理流程问题

4）包括对于LDT服务类和检测试剂盒产品类、第三方检验公司与医院检验实验室、送检验科还是全流程等不同模式的探索。

2016年，CSCO与CAGC联合在《循证医学杂志》上发布了“液体活检:规范与精准同行”的临床指引与共识（共识解读见文末参考文章）。“大部分的共识级别都是2A，即'基于低水平证据，专家组有统一共识'。这既是当前液体活检临床应用成熟度的现实反映，但从另一个方面也可以看到业界对这个方向的乐观展望。"

2018年，中华医学会检验医学分会、国家卫生健康委员会临床检验中心共同制定了《液体活检在临床肿瘤诊疗应用和医学检验实践中的专家共识》（共识全文）明确提出:

1）推荐液体活检应用于无法获取组织标本的患者

2）除了指导肺癌EGFR靶向药物选择与伴随诊断外，ctDNA在疗效监测、早期辅助诊断及肿瘤进展与不良预后早期预警方面现阶段仅限于科研探索

3） 类似的，除了转移性结直肠癌、乳腺癌与前列腺癌的进展/不良预后早期预警外，CTC在指导用药、疗效监测、靶向药物伴随诊断及早期辅助诊断等方面现阶段仅限于科研探索。

2018年10月，美国宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心团队在知名肿瘤期刊《JAMA Oncology》上发布的一项前瞻性研究指出，对2016年4月至2018年1月期间323例患者中接受液体活检的195例，有90例（46%）检测出了临床相关的突变，可靶向治疗的突变有58例（30%）患者。文章提出基于血液的基因分型检测应纳入非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床常规管理中。

海军军医大学（第二军医大学）附属长海医院的任善成教授（详情）接受基因慧采访时曾说道：”我更看好的是把基因的改变(Alterations)作为一个biomarker来预测药物的治疗效果，对于医生和病人而言，疗效是关键。”

吉林大学第一医院基因诊断中心主任姜艳芳教授（详情）接受基因慧采访时曾提出，液体活检是未来临床检测的发展趋势，虽然目前在灵敏度上存在一定不足，但相信随着技术的进步这些问题将得到解决。基因检测技术必须快速发展才能跟上日益增长的临床需求，觉得未来液体活检一定会大放异彩。

（更多临床的需求反馈，欢迎临床医生在文章下方留言或email我们。更多的临床需求调研，将体现在《2019年肿瘤基因检测行业报告》中，敬请期待和合作。[e-mail]）

参考资料：

1. Liquid Biopsy Assay From MSKCC Approved by New York State

2. MSK-ACCESS Receives New York State Approval for New Molecular Assay

3. https://www.mskcc.org

4. https://www.mskcc.org/trending-topics/msk-access-receives-new-york-state-approval-new-molecular-assay

5. http://www.guardant360.com/

6. Clinical Implications of Plasma-Based Genotyping With the Delivery of Personalized Therapy in Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer

7. http://investors.guardanthealth.com/news-releases/news-release-details/guardant-health-reports-fourth-quarter-and-full-year-2018

8. MDxHealth Prostate Cancer Test Gains New York State Approval

9. Clinical Implications of Plasma-Based Genotyping With the Delivery of Personalized Therapy in Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer

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